基因检测那些事

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂药物大盘点

2022年04月30日 阅读 349

免疫检查点抑制剂(ICIs)已经是非小细胞肺癌(NSCLC)患者的常用免疫治疗药物,并且种类越来越多,国家也将此类药物如卡瑞利珠等纳入了医保体系。本文为大家罗列了目前国内获批NSCLC适应症的PD1/PD-L1抑制剂种类及PD-L1检测指标。

 

  • 帕博利珠单抗(PembrolizumabKeytruda®K
靶点:PD-1
    2019年3月,NMPA批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状NSCLC,同年10月,批准了PD-L1肿瘤比例分数TPS≥1%的EGFR、ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗; 11月批准了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇化疗方案适用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
临床疗效:依据KEYNOTE-189,KEYNOTE-042和KEYNOTE-407三项临床研究结果,帕博利珠单抗在国内获批。2016年,KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1TPS均≥50%且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鳞癌)患者,帕博利珠单抗较化疗显著延长中位无进展生存期(mPFS,10.3个月vs.6.0个月,HR=0.5)和中位总生存期(mOS,30.0个月vs.14.2个月,HR=0.63),显著提高客观有效率(ORR,44.8%vs.27.8%),且不良反应发生率低于化疗组[1]。
    另外,该研究的262例中国患者亚组结果显示,PD-L1TPS为1-49%的患者mOS(19.9个月vs.10.7个月,HR=0.69)显著延长[2]。KEYNOTE-024最终5年随访发现,帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为26.3个月和13.4个月(HR=0.62;95%CI:0.48~0.81),5年生存率分别为31.9%和16.3%[3]。
   KEYNOTE-407中国扩展研究中,含铂化疗对照组中有65%的患者出现疾病进展并接受免疫治疗。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组仍显示了具有持续的OS获益,中位OS为30.1个月,显著优于安慰剂联合化疗组[4]。证明了帕博利珠单抗一线治疗的强大效果。
  • 阿替利珠单抗(AtezolizumabTecentriq®T药)
靶点:PD-L1
   2021年4月,NMPA批准了阿替利珠单抗一线单药治疗PD-L1高表达,且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC;同年6月,批准联合培美曲塞和卡帕化疗用于无EGFR或ALK基因阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗;今年3月,批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为肿瘤细胞(TC≥1%)PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。
临床疗效:
      晚期疗效:根据III期临床IMpower110的研究,对比化疗,阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的野生型IV期非鳞或鳞状NSCLC患者的mPFS(8.1个月vs.5.0个月,HR=0.63)和mOS(20.2个月vs.13.1个月,HR=0.59)[5]。
   术后辅助:基于Ⅲ期IMpower010的研究结果,在手术和铂类化疗后使用阿替利珠单抗进行治疗与最佳支持治疗(BSC)相比,可将肿瘤表达PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的疾病复发或死亡的风险降低34%(HR=0.66,95%CI0.50-0.88)[6]。最新CSCO NSCLC指南已经新增“根治性手术后,阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC≥1%)”作为II级推荐靶点[7]。
  • 纳武利尤单抗(NivolumabOpdivo®O药)
靶点:PD1
    2018年6月获NMPA批准,用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
临床疗效:CheckMate078数据显示[8],纳武利尤单抗组和多西他赛组2年的OS率分别为28%和18%,mOS分别为11.9个月和9.5个月(HR:0.75; 97.7%CI:0.61-0.93),接受纳武利尤单抗治疗的患者ORR为18%,而多西他赛组仅为4%。进一步的亚组分析显示,无论肿瘤组织学类型为腺癌或鳞癌,无论PD-L1表达水平(≥1%或<1%),纳武利尤单抗较多西他赛均能够延长患者总生存期。
  • 卡瑞利珠单抗(Camrelizumab,艾瑞卡®
靶点:PD-1
    2020年6月NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
临床疗效:培美曲塞+铂类联合卡瑞利珠相比安慰剂联合化疗治疗一线晚期/转移NSCLC的CAMELIII期临床研究显示,卡瑞利珠+化疗组相比化疗组显著延长mPFS(11.3个月VS.8.3个月,HR=0.60,P=0.0001)和mOS(27.9个月vs.20.5个月,P=0.0117)[9]。
  • 替雷利珠单抗(Tislelizumab,百泽安®
靶点:PD-1
    替雷利珠单抗获NMPA批准联合化疗用于一线治疗晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者。
临床疗效:培美曲塞+铂类联合替雷利珠相比安慰剂联合化疗治疗一线晚期/转移NSCLC的RATIONALE304研究显示,替雷利珠+化疗组相比化疗组显著延长PFS(9.7个月VS.7.6个月)和ORR(57.4%vs.36.9%),降低疾病进展风险达36%[10]。
  • 信迪利单抗(Sintilimab,达伯舒®
靶点:PD-1
     2021年2月,NMPA批准了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗;同年6月,批准联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗。
临床疗效:III期ORIENT-11研究,信迪利联合化疗组相比化疗组显著延长mPFS(8.9个月vs.5.0个月,P<0.00001),显著提高ORR(51.9%vs.29.8%,P=0.00003)。最新更新的信迪利单抗联合培美曲塞+铂类方案的数据显示,mOS获益优于对照组的结果数据(24.2个月vs16.8个月;HR=0.65;95%CI0.50-0.85)[11]。
  • 舒格利单抗(Sugemalimab,择捷美®)
靶点:PD-L1
    2021年12月,舒格利单抗获NMPA批准用于联合培美曲塞和卡铂用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗,或者联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。
临床疗效:舒格利单抗治疗III期NSCLC的GEMSTONE-301研究结果显示,舒格利单抗巩固治疗显著改善无进展生存期(PFS),降低疾病进展或死亡风险36%,并且总生存期(OS)数据也显示出明显的获益趋势[12]。
    其他国产ICIs药物还有特瑞普利单抗、派安普利单抗等,正在申报针对联合化疗一线治疗NSCLC适应症的上市申请。Choice-01[13]显示特瑞普利组患者ORR为65.7%,具有较好的临床疗效;派安普利单抗联合化疗与单纯化疗组的mPFS分别为7.0个月(95%CI,5.6-9.7)vs4.2个月[14];西米普利单抗已由FDA获批用于PD-L1TPS>50%NSCLC患者的一线治疗[15],我国NMPA目前还未批准。CSCO指南已将此类ICIs药物作为推荐使用,期望更多的免疫治疗药物在非小细胞肺癌中获得有效运用。
参考资料:

1.    Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823-1833.

2.    Wu, Y.L., et al., Randomized clinical trial of pembrolizumab vs chemotherapy for previously untreated Chinese patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: KEYNOTE-042 China Study. Int J Cancer, 2021. 148(9): p. 2313-2320.

3.    Reck, M., et al., Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score >/= 50. J Clin Oncol, 2021. 39(21): p. 2339-2349.

4.    Cheng, Y., et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Chinese Patients With Metastatic Squamous NSCLC in KEYNOTE-407. JTO Clin Res Rep, 2021. 2(10): p. 100225.

5.    Herbst, R.S., et al., Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med, 2020. 383(14): p. 1328-1339.

6.    Felip, E., et al., Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398(10308): p. 1344-1357.

7.    中国肿瘤临床协会(CSCO, 非小细胞肺癌. 2022.

8.    Wu, Y.L., et al., Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial. J Thorac Oncol, 2019. 14(5): p. 867-875.

9.    Yang, Y., et al., Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22(8): p. 1162-1174.

10.   Lu, S., et al., Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. J Thorac Oncol, 2021. 16(9): p. 1512-1522.

11.   Yang, Y., et al., 4MO Final overall survival (OS) data of sintilimab plus pemetrexed (SPP) and platinum as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (AMnsqNSCLC) in the phase III ORIENT-11 study. Annals of Oncology, 2022. 33: p. S28.

12.   Zhou, Q., et al., Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022. 23(2): p. 209-219.

13.   Wang, J., et al., Final progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A phase III study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40(36_suppl): p. 362936-362936.

14.   韩宝惠, 派安普利单抗联合紫杉醇加卡铂对比安慰剂联合紫杉醇加卡铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)的随机、双盲、多中心III期临床研究(AK105-302, in CSCO. 2021.

15.   FDA, FDA approves cemiplimab-rwlc for non-small cell lung cancer with high PD-L1 expression. 2021.

16.   Oliveira, A.F., L. Bretes, and I. Furtado, Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer. Front Oncol, 2019. 9: p. 396.

注:本资料仅供内部医疗专业人士学术参考和交流。