基因检测那些事

非小细胞肺癌靶向用药国内获批进展

2022年05月09日 阅读 399

    截止2022年NCCN指南V3版,对非小细胞肺癌(NSCLC)靶向用药分子标志物的检测,包括包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14 skipping、RET,其他潜在分子标志物还有HER2突变、MET扩增等。具有此类突变/扩增/表达的患者可能在相应的靶向用药中获益。

    目前为止,FDA已经获批了30多个肺癌靶向用药,中国药监局NMPA也已经批准了20多个肺癌靶向用药。今天我们就来介绍近期被我国NMPA获批的几个重要靶向药物。

洛拉替尼/lorlatinib

今年4月28日,洛拉替尼(曾用名:劳拉替尼)由我国NMPA获批上市,用于治疗ALK阳性晚期NSCLC,这是国内首款获批的第三代ALK 抑制剂。

适应症:单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

临床疗效:CROWN研究比较洛拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的ALK 阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性的头对头研究。洛拉替尼(n=149)与克唑替尼(n=147)相比,可使疾病进展或死亡风险降低73% (HR0.27,P≤0.0001)。在关键的次要研究终点客观缓解率(ORR)数据上,洛拉替尼组为77.2%,克唑替尼组为58.5%[1],显示了洛拉替尼一线治疗的优越性。

布格替尼/Brigatinib

布格替尼是第二代ALK抑制剂,对晚期肺癌脑转移患者具有更强的疗效优势,已于今年3月经NMPA获批进入国内。

适应症:单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。

临床疗效:ALTA-1L结果显示[3],接受布格替尼片治疗的患者,研究者评估中位无进展生存期(mPFS)达到30.8个月,对照组克唑替尼为9.2个月(HR=0.43,P<0.0001),布格替尼片相比对照组可降低57%的疾病进展或死亡风险。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存期,经独立评审委员会评估mPFS达到24个月,对照组5.6个月(HR=0.25,P<0.0001),相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。4年OS率71%,降低死亡风险57%(对照组4年OS率44%,HR=0.43,P=0.02)。

拉罗替尼/Larotrectinib

拉罗替尼已于今年4月获批,成为首个在中国上市的NTRK抑制剂,为国内晚期实体瘤患者带来了全新靶点的治疗药物。

适应症:经充分验证的检测方法诊断为NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变;患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者;以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。也就是说,不仅NSCLC患者,只要具有NTRK融合的其他肿瘤患者都可以使用拉罗替尼。

临床疗效:根据2020年2月Lancet-Oncology发布的关于拉罗替尼治疗TRK融合阳性实体瘤的汇总分析报道[2],在纳入的159例患者中,研究者评估的客观缓解率(ORR)为79%,并且完全缓解率为(CR)16%。拉罗替尼在含有NTRK基因融合的晚期肺癌患者中具有持久的反应、生存获益和良好的安全性。

赛沃替尼Savolitinib

赛沃替尼已于2021年6月NMPA获批,是首个获批上市的国产MET抑制剂。

适应症:用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET14外显子跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

临床疗效:上海胸科医院陆舜教授临床研究纳入70名初治或复发性局部晚期/转移性MET14外显子跳跃突变阳性的肺肉瘤样癌成人患者[4]。在全部70例患者中,疗效可评估集独立评审委员会(IRC)评估的赛沃替尼治疗ORR为49.2%(95% CI 36.1-62.3),疾病控制率(DCR)为93.4%,中位缓解持续时间(mDoR)为8.3个月,有7例(10%)患者缓解持续时间至少为12个月,mPFS为6.8个月。疗效数据均提示赛沃替尼展示出良好、快速且持续的肿瘤缓解。

普拉替尼/pralsetinib

普拉替尼,2021年3月获批,是中国首个获批的NSCLC RET抑制剂。

适应症:用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

临床疗效:ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者[5]。结果显示,在其中32例存在可评估病灶的患者中,确认的ORR为56%(95%CI:38%-74%),其中1例达到CR,17例达到PR,DCR为97%。普拉替尼的国内研究结果与全球一致[6],且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。

阿美替尼/almonertinib

阿美替尼已于2020年3月被批准用于经其它EGFR抑制剂治疗发生疾病进展后T790M突变阳性的NSCLC患者。2021年12月16日再次获批一线适应症。

适应症:用于具有EGFR19缺失(19DEL)或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

临床疗效:一项评估阿美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的多中心随机双盲对照的Ⅲ期研究显示[7],阿美替尼显著延长患者mPFS(19.3个月 vs 9.9个月),中位持续缓解时间(mDoR)也显著延长(18.1 个月 vs 8.3 个月)。亚组分析发现阿美替尼显著降低脑转移进展风险62%(HR=0.38)。阿美替尼已作为除奥希替尼外为EGFR突变阳性晚期NSCLC,特别是伴脑转移患者的一线治疗新选择。

伏美替尼/Furmonertinib

2021年3月获NMPA批准上市,成为国产第二款获批的三代EGFR抑制剂。

适应症:既往经EGFR-TKIs治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

临床疗效:伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期/转移性NSCLC的数据显示[8],ORR达74.1%,疾病控制率(DCR)达93.6%,PFS为9.6个月。伏美替尼对于预后生存不佳的中枢神经系统(CNS)转移NSCLC患者也显示出较强的疗效,CNS患者PFS达11.6个月。另外,伏美替尼一线治疗 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC的全国多中心、随机对照、双盲III 期临床FURLONG 研究达到 PFS 主要终点,较吉非替尼显示出具有统计学意义和临床意义的显著PFS获益[9]。伏美替尼已被CDE拟纳入突破性治疗品种[10],拟定适应症为:具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

目前主要获批非小细胞靶向用药一览表:

基因名称

药品名

商品名

生产厂商

上市状态

ALK

克唑替尼/

crizotinib

赛可瑞/

Xalkori

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

塞瑞替尼/

Ceritinib

赞可达/

Zykadia

诺华

FDA已批准,

NMPA已批准

阿来替尼/

Alectinib

安圣莎/

Alecensa

罗氏

FDA已批准,

NMPA已批准

布格替尼/

Brigatinib

Alunbrig

武田

FDA已批准,

NMPA已批准

洛拉替尼/

Lorlatinib

Lorbrena

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

恩沙替尼/ Ensartinib

贝美纳

贝达药业

FDA尚未批准,

NMPA已批准

BRAF

维莫非尼/

Vemurafenib

佐博伏/

Zelboraf

罗氏

FDA已批准,

NMPA已批准

达拉非尼/

Dabrafenib

泰菲乐/

Tafinlar

诺华

FDA已批准,

NMPA已批准

曲美替尼/

Trametinib

迈吉宁/

Mekinist

诺华

FDA已批准,

NMPA已批准

EGFR

厄洛替尼/

Erlotinib

特罗凯/

Tarceva

罗氏

FDA已批准,

NMPA已批准

吉非替尼/

Gefitinib

易瑞沙/

Iressa

阿斯利康

FDA已批准,

NMPA已批准

埃克替尼/

Icotinib

凯美纳/

Conmana

贝达药业

FDA尚未批准,

NMPA已批准

阿法替尼/

Afatinib

吉泰瑞/

Gilotrif

勃林格殷格翰

FDA已批准,

NMPA已批准

奥希替尼/

Osimertinib

泰瑞沙/ Tagrisso

阿斯利康

FDA已批准,

NMPA已批准

伏美替尼/

Furmonertinib

艾弗沙

艾力斯医药

FDA尚未批准,

NMPA已批准

厄洛替尼/ Erlotinib+雷莫芦单抗/Ramucirumab

特罗凯/Tarceva+ Cyramza

罗氏+礼来

FDA已批准,

NMPA尚未批准

厄洛替尼/ Erlotinib+贝伐珠单抗/Bevacizumab

特罗凯/Tarceva+安维汀/ Avastin

罗氏

FDA已批准,

NMPA已批准

amivantamab-vmjw

Rybrevant

杨森制药

FDA已批准,

NMPA尚未批准

达可替尼/ Dacomitinib

多泽润/

Vizimpro

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

阿美替尼/ almonertinib

阿美乐

豪森

FDA尚未批准,

NMPA已批准

Mobocertinib

Exkivity

武田制药

FDA已批准,

NMPA尚未批准

HER2

Trastuzumab Emtansine

T-DM1

赫赛莱/

Kadcyla

罗氏

FDA已批准,

NMPA已批准

Trastuzumab DeruxtecanDS-8201

Enhertu

阿斯利康与第一三共

FDA已批准,

NMPA尚未批准

KRAS

Sotorasib

Lumakras

安进

FDA已批准,

NMPA尚未批准

MET

克唑替尼/

crizotinib

赛可瑞/

Xalkori

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

Capmatinib

Tabrecta

诺华

FDA已批准,

NMPA尚未批准

Tepotinib

Tepmetko

EMD Serono

FDA已批准,

NMPA尚未批准

赛沃替尼/

Savolitinib

沃瑞沙

和记黄埔

FDA尚未批准,

NMPA已批准

NTRK1/2/3

Entrectinib

Rozlytrek

罗氏

FDA已批准,

NMPA尚未批准

拉罗替尼/Larotrectinib

Vitrakvi

拜耳

FDA已批准,

NMPA已批准

ROS1

克唑替尼/

crizotinib

赛可瑞/

Xalkori

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

Entrectinib

Rozlytrek

罗氏

FDA已批准,

NMPA尚未批准

塞瑞替尼/

Ceritinib

赞可达/

Zykadia

诺华

FDA已批准,

NMPA已批准

洛拉替尼/

Lorlatinib

Lorbrena

辉瑞

FDA已批准,

NMPA已批准

RET

Cabozantinib

Cometriq

Exelixis

FDA已批准,

NMPA尚未批准

Vandetanib

Caprelsa

Genzyme

FDA已批准,

NMPA尚未批准

Selpercatinib

Retevmo

礼来

FDA已批准,

NMPA尚未批准

普拉替尼/

Pralsetinib

Gavreto

Blueprint Medicines

FDA已批准,

NMPA已批准


注:本资料仅供内部医疗专业人士学术参考和交流。

参考资料:

1.   Shaw, A.T., et al., First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(21): p. 2018-2029.

2.   Hong, D.S., et al., Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol, 2020. 21(4): p. 531-540.

3.   Camidge, D.R., et al., Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol, 2021. 16(12): p. 2091-2108.

4.   Lu, S., et al., Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med, 2021. 9(10): p. 1154-1164.

5.   zhou, q., Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET

Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy, in JICC. 2020: OnLine.

6.   Gainor, J.F., et al., Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 959-969.

7.   Lu, S., et al., Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). Journal of Clinical Oncology, 2021. 39(15_suppl): p. 9013-9013.

8.   Shi, Y., et al., Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med, 2021. 9(8): p. 829-839.

9.   Y. Shi, G.C., X. Wang, Y. Liu, L. Wu, Y. Hao, C. Liu, S. Zhu, X. Zhang, Y. Li, J. Liu, L. Cao, Y. Cheng, H. Zhao, S. Zhang, A. Zang, J. Cui, J. Feng, F. Liu, C. Gu, 1O - Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG), in ELCC. 2022.

10.  CDE. 甲磺酸伏美替尼片纳入突破性治疗品种名单. 2021; Available from: https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.