基因检测那些事

结直肠癌靶向用药,除了西妥昔还可以选择什么?

2022年07月22日 阅读 328

    西妥昔单抗和贝伐珠单抗是结直肠癌患者常用的治疗药物。西妥昔单抗(Cetuximab,爱必妥®)是一种EGFR的抑制剂,CSCO指南、NCCN指南等均推荐化疗联合西妥昔单抗用于RAS(KRAS/NRAS)及BRAF野生型结直肠癌患者的治疗1,2。已知KRAS基因的耐药突变主要集中在12、13及61号外显子,与西妥昔单抗的耐药有关3,另外BRAF V600E 突变患者同样不能从西妥昔单抗单药治疗中获益4,但NCCN推荐可与其他靶向药联用治疗此类患者。

贝伐珠单抗为抗血管生成类多靶点药物,联合FOLFOX、FOLFIRI或者FOLFIOXIRI等化疗方案,可用于晚期与复发转移性结直肠癌患者。

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    通过基因检测,除了西妥昔单抗,结直肠癌患者还可以选择哪些靶向药物呢?

    RAS/BRAF野生型:帕尼单抗      
    Panitumumab/帕尼单抗是一个抗EGFR的全人源化的单克隆抗体,早在2006年就已经在美国上市。2017年获批用于KRAS/NRAS野生型转移性结直肠癌患者的联合化疗一线使用或者二线单药使用。基于0007 Study (NCT01412957)研究结果,相对于KRAS野生型患者的最佳支持治疗(BSC),帕尼单抗联合BSC显著提高患者的总生存期(10个月vs7.4个月)。
    BRAF:康奈非尼+西妥昔单抗/帕尼单抗      
    对于BRAF V600E突变的结直肠癌患者,如KRAS/NRAS突变一样,此类患者不能在西妥昔或者帕尼单抗的治疗中获益4。不过,现在通过联合BRAF抑制剂康奈非尼,可以克服抗EGFR单抗耐药的问题5。该用药方案已经获得了FDA的批准,详见我们先前的分析报道:BRAF突变与结直肠癌靶向用药

    HER2扩增:DS-8201、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/拉帕替尼

    如同乳腺癌或者胃癌,检测为HER2扩增的结直肠癌患者同样可以选择靶向用药。在NCCN指南中,推荐Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)、曲妥珠联合帕妥珠或者拉帕替尼的方案,用于治疗HER2扩增的晚期结直肠癌患者(前提是RAS/BRAF野生型)1。根据MyPathway研究结果,曲妥珠联合帕妥珠方案治疗转移性结直肠癌患者的客观有效率(ORR)达到了32%,为结直肠癌的治疗提供了新的方案6。对于DS-8201的效果,DESTINY-CRC01研究显示,HER2阳性患者用药后的客观缓解率为45.3%7

     NTRK1/2/3融合:拉罗替尼、恩曲替尼  

    NTRK是指神经营养受体酪氨酸激酶,NTRKs基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3。NTRK融合最初在结直肠癌和乳头状甲状腺癌中被发现,后来在成人和儿童患者的多种肿瘤类型中都发现了NTRK融合8。目前 FDA 已经批准了两种NTRK 融合的抑制剂,Larotrectinib(拉罗替尼)和Entrectinib(恩曲替尼),治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。其中拉罗替尼也已被我国NMPA批准,进入中国9
    FGFR2/3 基因:厄达替尼、佩米替尼、英菲格拉替尼  
    目前已经有三款针对FGFR靶点的药物获得FDA批准,即Erdafitinib(厄达替尼)、Pemigatinib(佩米替尼)和Infigratinib(英菲格拉替尼)。厄达替尼用于治疗携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者10。佩米替尼、英菲格拉替尼获批用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者11,12
除了胆管癌及膀胱癌,FGFR突变已在其他多种肿瘤中被发现,FGFR可能成为一个重要的泛癌种靶点13。目前已有多个临床试验研究正在开展,用于FGFR1-4突变的实体瘤患者的靶向用药评估,如FGFR2扩增的胃癌及实体瘤患者对Infigratinib有效性的研究( NCT05019794),以及FGFR突变实体瘤患者对厄达替尼的有效性研究(NCT04083976)。预期在不久的将来,FGFR靶向用药可能为结直肠癌患者带来全新的用药选择。
    PIK3CA、AKT1、PTEN、MAP2K1   
    PIK3CA、AKT1、PTEN、MAP2K1等突变的肿瘤患者可能对依维莫司、Alpelisib、Cobimetinib等靶向药物敏感。在结直肠癌中,已有多个临床试验研究发现患者可能在此类靶向用药方案中获益。多项临床试验显示依维莫司联合化疗方案用于转移性结直肠癌的使用,并取得了不错的疗效14,15;同样有文献报道,Alpelisib 联合康奈非尼及西妥昔单抗治疗难治性BRAF V600E突变的患者可能获益16。 
    MSI/MMR       
    MSI/MMR检测可辅助评估免疫检查点抑制剂的使用,如帕博利珠单抗、纳武利由单抗、伊匹木单抗等。
    总结:
    对于结直肠癌患者,通过基因检测,能为患者在选择西妥昔单抗以外,提供更多的靶向用药信息,帮助患者尽可能的获得更好的治疗。


注:本资料仅供内部医疗专业人士学术参考和交流。

参考资料:

1 NCCN Guidelines Version 1.2022 Colon Cancer.

2 CSCO. 结直肠癌诊疗指南.  (2022).

3 Wicki, A., Herrmann, R. & Christofori, G. Kras in metastatic colorectal cancer. Swiss Med Wkly 140, w13112, doi:10.4414/smw.2010.13112 (2010).

4 Grothey, A., Fakih, M. & Tabernero, J. Management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence-based guidelines. Ann Oncol 32, 959-967, doi:10.1016/j.annonc.2021.03.206 (2021).

5 Tabernero, J. et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol 39, 273-284, doi:10.1200/JCO.20.02088 (2021).

6 Meric-Bernstam, F. et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol20, 518-530, doi:10.1016/S1470-2045(18)30904-5 (2019).

7 Siena, S. et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 22, 779-789, doi:10.1016/S1470-2045(21)00086-3 (2021).

8 Cocco, E., Scaltriti, M. & Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol15, 731-747, doi:10.1038/s41571-018-0113-0 (2018).

9 NMPA. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html

(2022).

10 FDA. FDA grants accelerated approval to erdafitinib for metastatic urothelial carcinoma.  (2019).

11 FDA. FDA grants accelerated approval to pemigatinib for cholangiocarcinoma with an FGFR2 rearrangement or fusion.  (2020).

12 FDA. FDA grants accelerated approval to infigratinib for metastatic cholangiocarcinoma.  (2021).

13 Facchinetti, F. et al. Facts and New Hopes on Selective FGFR Inhibitors in Solid Tumors. Clin Cancer Res 26, 764-774, doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2035 (2020).

14 Weldon Gilcrease, G. et al. Phase I/II study of everolimus combined with mFOLFOX-6 and bevacizumab for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Invest New Drugs 37, 482-489, doi:10.1007/s10637-018-0645-2 (2019).

15 Townsend, A. et al. Phase IB/II Study of Second-Line Therapy with Panitumumab, Irinotecan, and Everolimus (PIE) in KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res 24, 3838-3844, doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3590 (2018).

16 van Geel, R. et al. A Phase Ib Dose-Escalation Study of Encorafenib and Cetuximab with or without Alpelisib in Metastatic BRAF-Mutant Colorectal Cancer. Cancer Discov 7, 610-619, doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0795 (2017).