基因检测那些事

前列腺癌的靶向用药及遗传风险检测

2022年08月01日 阅读 283

 

    前列腺癌是我国男性泌尿生殖系统中发病率最高的癌种,且存在肿瘤遗传风险。多数患者在确诊时已处于中晚期,发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是造成患者死亡的主要原因。阿比特龙和恩杂鲁胺是临床常见的转移性前列腺癌用药方案1,2,但mCRPC患者5年生存率仍然很低,中位生存时间(mOS)不足3年3

    PARP抑制剂如奥拉帕利、卢卡帕利等是近年来在mCRPC领域出现的新型药物。通过修复DNA损伤的同源重组修复(HRR)基因检测(如BRCA1/2、ATM、CHEK2、RAD51D等),评估PARP抑制剂的使用是目前临床提高晚期前列腺患者治疗疗效的重要策略。

    NCCN指南4及我国前列腺癌指南共识5等推荐进行BRCA1/2等DNA损伤修复基因的检测用于评估前列腺癌遗传风险及靶向指导用药:

 

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    卢卡帕利/Rucaparib

    2020年5月,FDA批准了PARP抑制剂卢卡帕利扩展适应症,用于治疗预先接受过雄激素受体靶向疗法和紫杉烷类化疗的BRCA有害突变(胚系和/或体系)转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。基于TRITON2的II期临床试验结果,卢卡帕利在62例可评估的BRCA1/2突变型mCRPC患者中,客观缓解率(ORR)达到了44%,且60%的患者缓解持续至少24周6,达到了不错的效果,卢卡帕利成为第一个在美国获批用于前列腺癌的PARP抑制剂类靶向药物。 

 奥拉帕利/ Olaparib

    基于国际多中心III期试验PROfound研究的优异表现,奥拉帕利分别在2020年和2021年由FDA和NMPA获批前列腺癌适应证,分别用于治疗同源重组修复基因突变(HRR突变)和携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的mCRPC成人患者。

    PROfound研究旨在对比奥拉帕利单药疗法与医生选择的新型内分泌治疗(阿比特龙或恩扎卢胺),在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展,且携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

    研究发现7,在BRCA1/2及ATM突变组(列队A)中,奥拉帕利组和对照组的rPFS分别为7.4个月和3.6个月(HR,0.34;95% CI:0.25-0.47;P<0.001),奥拉帕利显著降低了66%患者的疾病进展或死亡风险。列队B(至少携带一个HRR基因突变)中,奥拉帕利组和对照组的rPFS分别为5.8个月和3.5个月(HR,0.49;95% CI:0.38-0.63 P<0.001 ),奥拉帕利显著降低了51%患者的疾病进展或死亡风险。另外,队列A中奥拉帕利组的OS为19.0个月,较新型内分泌治疗组(OS为14.6个月)延长了近5个月8

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                                                                                                                                                                  (de Bono, J. et al.,NEJM,2020)
遗传风险

     据统计9,约有一半的前列腺癌发病人群与遗传因素相关,而DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感存在重要相关性。BRCA1/2 是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,并与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关。BRCA2胚系突变与前列腺癌风险增加、死亡率更高和较年轻诊断年龄相关。BRCA1突变也与前列腺癌风险增加相关,但风险程度较小。其他DNA损伤修复基因,如 ATM、PALB2、CHEK2 以及林奇综合征相关错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2)也被认为与前列腺癌风险升高相关10

哪些前列腺癌患者需要进行检测用以评估靶向用药及遗传风险呢?

    以下是指南共识推荐的患者类型:
  • 需要制定治疗决策的转移性去势抵抗性前列腺癌患者5
  •  对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者,推荐进行 DNA 损伤修复基因(特别是 BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系变异检测5,10
  • 对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者,推荐进行 DNA 修复基因(特别是 BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系变异检测5,10
  • 前列腺导管内癌(IDC-P)和前列腺导管腺癌(DAP)患者错配修复基因及 DNA 损伤修复基因(特别是 BRCA2 基因)胚系突变率更高,且患者预后较差,不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测5,10

CSCO指南推荐的检测策略11

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前列腺癌检测套餐推荐

    目前数问观止医学检验中心新推出DNA损伤修复42基因检测套餐,包含BRCA1/2、PALB2、同源重组修复(HRR)基因、错配修复(MMR)等相关基因,帮助患者检测PARP抑制剂及遗传风险可能性。至此,数问观止已推出maxBRCATM、maxHBOCTM、DDR42基因(HRR基因)、同源重组修复缺陷(HRD)等一系列套餐,涵盖前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌及卵巢癌等多个癌种的靶向用药及遗传风险检测方案,可满足各类患者检测需求。


1          Ryan, C. J. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 16, 152-160, doi:10.1016/S1470-2045(14)71205-7 (2015).

2          Sternberg, C. N. Enzalutamide, an oral androgen receptor inhibitor for treatment of castration-resistant prostate cancer. Future Oncol 15, 1437-1457 (2019).

3          Henriquez, I. et al. Current and Emerging Therapies for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). Biomedicines 9, doi:10.3390/biomedicines9091247 (2021).

4          NCCN Guidelines Version 4.2022 Prostate Cancer.

5          中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 & 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版). 中国癌症杂志 30, 551-560, doi:10.19401/j.cnki.1007-3639.2020.07.011 (2020).

6          Anscher, M. S. et al. FDA Approval Summary: Rucaparib for the Treatment of Patients with Deleterious BRCA-Mutated Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Oncologist 26, 139-146, doi:10.1002/onco.13585 (2021).

7          de Bono, J. et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine 382, 2091-2102, doi:10.1056/NEJMoa1911440 (2020).

8          Hussain, M. et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine 383, 2345-2357, doi:10.1056/NEJMoa2022485 (2020).

9          Mucci, L. A. et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. Jama 315, 68-76, doi:10.1001/jama.2015.17703 (2016).

10      中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021 年版)(7家族遗传性前列腺癌. 中国临床肿瘤 (2021).

11        中国肿瘤临床协会(CSCO. 前列腺癌.  (2022).

注:本资料仅供医疗专业人士学术参考和交流。