甲状腺是人体重要内分泌腺之一，其主要功能为合成、贮存以及分泌甲状腺素。对调节身体生长发育、促进机体新陈代谢、维持全身各个脏器的功能具有重要作用。
甲状腺结节是多种原因引起甲状腺细胞异常、局灶性生长引起的离散病变，可以单发或多发。临床分为囊性结节、增生性结节、炎性结节以及肿瘤性结节，而肿瘤性结节又分为良性腺瘤及恶性肿瘤（即甲状腺癌，包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌等）。
近几年来，随着人们健康体检意识的增加和超声检查技术的进步与普及，临床上甲状腺结节的检出率越来越高。在甲状腺结节中8%~16%为甲状腺癌，属于恶性肿瘤，需干预治疗改善患者预后。但临床筛选出恶性结节仍是难点。
甲状腺结节的评估和处理流程
对于结节的良恶性鉴别除了详细的采集病史和触诊之外还需依靠一些辅助检查。
1、血清学检查
甲状腺激素（包含T3、T4、FT3、FT4以及TSH等）、甲状腺自身抗体（包括TgAb、TPOAb和TRAb等）肿瘤标志物（包括甲状腺球蛋白（TG）、降钙素（CT）和癌胚抗原（CEA）等）血清学指标的升高或降低并不意味甲状腺结节一定是恶性的，但可以帮助医生综合分析病情。
2、超声检查
所有已确定或怀疑恶性的甲状腺结节患者均推荐首选甲状腺及颈部淋巴结超声检查，并根据 C-TIRADS（即中国版甲状腺影像报告和数据系统分级）的分级标准对甲状腺结节恶性风险进行分层，级别越高，说明结节恶性的可能性越大。具体的分级情况如下：
简单来说：C-TIRADS 1~2 类绝对安全，C-TIRADS 3 类基本安全，C-TIRADS 4 类的结节恶性风险相对较高。C-TIRADS 5 类高度可疑恶性。
弹性超声和超声造影是甲状腺结节良恶性鉴别的补充手段。
超声检查只能推测结节恶性风险大小（即概率），不能完全确诊结节的良恶性，只有穿刺细胞学检查或者切除病理学检查才可以最终确诊。
3、超声引导下的细针穿刺（FNAB）和粗针活检(CNB)
非手术条件下明确诊断甲状腺结节性质的方法主要有FNAB和CNB。FNAB更加安全无创，CNB则取材更多。目前FNAB作为甲状腺结节术前首选的病理诊断方法。并采用甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统（TBSRTC）作为甲状腺FNAB细胞病理学诊断分类依据，具体分类和恶性风险度如下表：
经FNAB可以对大多数的结节的良恶性做出初步诊断，但仍有10%-40%的甲状腺结节良、恶性诊断不明确。
4、基因检测辅助鉴别甲状腺结节良、恶性
多个国内外指南推荐——经FNAB不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC 重排等，有助于提高确诊率和辅助临床预后预测，便于制定个体化的诊治方案。
BRAF:
BRAF基因在甲状腺FNA细胞病理中研究的最多, BRAF突变与甲状腺乳头状癌的发生相关。一项纳入9924个FNAB样本的Meta分析证实，BRAF V600E突变诊断PTC的特异度为100%，灵敏度为69%。
RAS:
RAS 基因由 KRAS、HRAS 及NRAS三个等位基因组成。RAS基因在分化型甲状腺癌(DTC)中的突变率仅次于BRAF，在滤泡状甲状腺癌(FTC)中为40%~50%，在乳头状甲状腺癌(PTC)中10%~20%，在滤泡亚型乳头状甲状腺癌(FVPIC)中突变率最高，在带乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤(NIFTP)突变率为20%~40%，59%伴有RAS 突变的病例为NIFTP。RAS突变在甲状腺良性结节中也有发现。因此RAS基因突变本身具有低诊断敏感性和特异度，单独检测RAS用于甲状腺结节确定性诊断存在局限性。
RET:
在PTC中RET基因重排/融合发生率为10%~20%，在放射线诱导的PTC中发生率较高，PTC中RET基因可与多个伴侣基因发生重排/融合，其中CCDC6-RET 和NCOA4-RET是最为常见的形式。一项回顾性研究显示，RET/PTC重排对BethesdaⅢ类结节恶性诊断率为60%，无假阳性存在，提示RET/PTC重排是PTC诊断特异性非常高的标志物。
其它基因：SPOP、ZNF148和EZH1
2017年，上海瑞金医院内分泌团队研究发现，BRAF突变只存在于甲状腺乳头状癌（PTC）中，而SPOP、ZNF148和EZH1基因突变则主要集中在腺瘤样结节中。同时，遗传进化树分析显示，良性腺瘤样结节与伴发的PTC全基因表达谱迥异，两者独立进化即PTC更倾向于从正常甲状腺细胞直接发展而来，而非先从正常甲状腺细胞演变为良性结节，再恶变成为甲状腺癌。
目前临床常见BRAF单基因检测存在部分漏检的可能，加入 RAS和RET/PTC 、SPOP、ZNF148和EZH1等基因共同检测可覆盖甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、滤泡性腺癌等多种病理类型肿瘤，对排除诊断及鉴别诊断也有一定的指导作用。
数问生物推出甲状腺肿瘤32基因检测（点击查看）。 采用NGS (DNA+RNA双检)技术，有效提升了融合基因的检出率，全面评估甲状腺相关基因变异信息。在FNAB的基础上，增加多基因检测有助于鉴别甲状腺结节的良恶性，为甲状腺癌提供新的诊断和预后预测工具，为其后续的个性化诊疗、评估是否需要预防性切除甲状腺以及靶向治疗方面提供更多依据。
参考文献：
1、甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
2、多基因检测在细胞学不确定的甲状腺结节良恶性诊断中的价值
3、甲状腺癌诊疗规范(2018年版）
4、甲状腺癌多基因检测在甲状腺结节诊断中的应用
5、Molecular markers in well-differentiated thyroid cancer
6、甲状腺结节细针穿刺基因检测进展
7、甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南（第二版）
8、甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
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