问复析®（复旦三阴分型）通过AR/CD8/FOXC1/DCLK1四种标志物检测，可将三阴性乳腺癌（TNBC）进一步分成四种亚型，指导后续精准诊疗策略（请点击查看原文）。本文系统整理了FOXC1标志物在乳腺癌中的研究和应用价值。
叉头框转录因子C1（FOXC1）是FOX家族成员中的一种转录因子，在多种生物过程中发挥重要作用,包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、新陈代谢及癌变。大量的证据表明,FOXC1异常表达与多种恶性肿瘤发生、发展相关,例如乳腺癌、肝癌和胃癌等。FOXC1在TNBC中的表达（约77％）显著高于Lumina A型（约5％），Lumina B型（约8％）和HER2阳性型（约26％）乳腺癌。
FOXC1是基底样型乳腺癌（BLBC）的特异性诊断标志物
FOXC1在识别BLBC方面具有较好的特异性和敏感性。Jensen等研究证实通过IHC检测FOXC1识别的BLBC与通过基因表达谱PAM50识别的BLBC疾病特异性生存期的风险比相当（HR=1.74 VS 1.71）。通过IHC检测FOXC1可能是一种快速、准确、经济有效的BLBC临床诊断和预后方法。
FOXC1在TNBC中的作用
1、FOXC1与TNBC化疗的关系
FOXC1 表达所定义的非BLBC是预测卡培他滨疗效的独立指标。GEICAM_CIBOMA 试验结果表明，在（新）辅助化疗后加入卡培他滨可能会改变管理早期非基底型TNBC的标准方法。基于单一IHC生物标志物（FOXC1 VERESCA）定义的非BLBC亚型的结果表明，卡培他滨可使TNBC患者获益（DRFS多变量分析：HR=0.44；95% CI 0.25–0.76；P=0.003；DFS:HR=0.47；95% CI 0.28–0.78；P=0.003和OS：HR=0.48；95% CI 0.24–0.96；P=0.038）。这与之前通过PAM50和IHC非BLBC亚型的研究结果相一致。检测FOXC1，可以在现实世界中有效应用这项试验的发现。
FOXC1或与蒽环类的化疗敏感性相关，可作为TNBC化疗方案选择及预后预测的潜在生物标志物。Xu等研究发现，复发和（或）转移TNBC患者的FOXC1过表达率较对照组更高（P<0.05），对于行含蒽环类化疗方案的患者，FOXC1表达患者的DFS较差（HR 2.62, 95% CI 1.05–6.50,P=0.038），但与OS无相关性。
2、FOXC1与TNBC转移的关系
FOXC1在TNBC中表达高于其他类型的乳腺癌，可作为TNBC和乳腺转移性恶性肿瘤(MMTB)鉴别标志物。Wang 等研究表明，NF-κB 信号介导了 FOXC1 在 BLBC 细胞增殖和侵袭中的功能。
FOXC1高表达与脑转移和肺转移相关。Pan等，通过体外细胞试验初步揭示了 FOXC1 诱导 TNBC 转移的潜在机制。在MDA-MB-231细胞中FOXC1过表达能显著增强TNBC细胞的体外侵袭和运动能力，而在BT549细胞中敲除FOXC1则能显著降低TNBC细胞的体内肺转移能力。机理研究发现，FOXC1 可能通过转录激活增加了 CXC 趋化因子受体-4（CXCR4）的表达。
3、FOXC1与问复析®（复旦三阴分型）
对于TNBC患者，通过问复析®检测，如果AR/CD8阴性，FOXC1阳性可判定为基底样免疫抑制型（BLIS型）。BLIS亚型约占总TNBC患者的36%。分子特征：BRCA1/2胚系突变，基因组不稳定。
BLIS患者预后BLIS型患者预后相对较差，5年RFS达到84%。
BLIS患者治疗对于BRCA1/2基因突变BLIS患者可以使用铂类及PARP抑制剂延长生存期。对于BRCA1/2基因未突变BLIS患者，FUTURE试验结果显示，经VEGFR抑制剂（famitinib或阿帕替尼或贝伐珠单抗）联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇或依托泊苷）治疗，ORR为28.3% ，mPFS为3.4个月，mOS为10.1个月。FUTURE-SUPER试验结果显示，经贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗组（n=22）的mPFS显著长于白蛋白结合型紫杉醇治疗组(n=30) (9.1 vs. 3.9个月，HR=0.35，95% CI: 0.19 – 0.63)。FUTURE系列临床试验结果提示，抗VEGFR/VEGF治疗联合联合化疗，可以显著提高晚期TNBC患者ORR。有望作为晚期TNBC IM型患者潜在一线治疗选择。
FOXC1在其他亚型乳腺癌中的作用
Luminal B型乳腺癌中，FOXC1高表达与较好预后相关。Alison等研究发现，EZH2基因介导H3K27me3的表观遗传调控可以抑制FOXC1的表达，促进Luminal B 型乳腺癌的转移。
FOXC1的表达可能与ER阳性乳腺癌内分泌耐药机制相关。Yu-Rice等研究发现，FOXC1与GATA3在ER基因上游的顺式调控元件中竞争相同的结合区域，从而下调ER的表达，降低其转录活性。在接受他莫昔芬辅助治疗的ER阳性原发乳腺癌患者中，FOXC1的表达与复发肿瘤中ER表达下调或缺失有关。
FOXC1检测可能有助于识别ER低表达/ HER2阴性患者内在分子分型。Li等研究发现，ER低表达/HER2阴性患者中FOXC1表达较高，具有内在的基底样表型，FOXC1检测在ER低表达/ HER2阴性患者的内分泌治疗决策中可以作为ER检测的补充。
总结
FOXC1 作为基底细胞的标记，可以特异性识别出BLBC患者。对于TNBC患者，FOXC1除了在 “复旦分型”精准治疗中发挥作用外，还可以评估化疗疗效，预测脑、肺远处转移。对于非TNBC患者，FOXC1可以辅助评估Luminal B型患者预后，辅助识别ER低表达/ HER2阴性患者内在分子分型同时探究内分泌治疗耐药机制。
往期回顾：
问复析®复旦三阴分型标志物之雄激素受体（AR）
问复析®复旦三阴分型标志物之CD8
参考文献
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2. DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.516
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8. 免疫组织化学在乳腺病理中的应用共识(2022版)
