前言：
对于晚期乳腺癌，从DESTINY-Breast03（DB-03）研究到DESTINY-Breast04（DB-04）研究，DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）药物成功的把适应症从HER2阳性（IHC HER2 3+或FISH阳性）人群拓展到HER2低表达（HER2 low，定义为IHC HER2 1+，或IHC HER2 2+且FISH阴性）人群，造福了更多乳腺癌患者。
而近期在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，DS-8201的关键Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast06（DB-06）首次公布了详细数据。结果显示，DS-8201可为既往至少接受过一线内分泌治疗进展的HR阳性/HER2 low人群带来具有统计学意义和临床意义的PFS显著改善，且首次提出了HER2超低表达（HER2-ultralow，定义为IHC HER2介于0表达和≤10%癌细胞呈现不完整、微弱的细胞膜染色之间的病例）的概念，进一步对DS8201的用药边界进行探索，以期能使更多患者获益。
DESTINY-Breast06
背景介绍：
DB-06是一项全球性、随机化、开放标签的Ⅲ期临床研究。研究共入组866例患者（HER2 low队列：713例；HER2-ultralow队列：152例），这些患者既往晚期阶段未接受过化疗，并且在CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内疾病进展，或在转移性阶段中接受过至少两线内分泌治疗，随机分配至化疗组（TPC：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）和T-DXd组。研究的主要终点为HR阳性/HER2 low人群的PFS，次要终点为HER2 low人群的OS及ITT人群（HER2 low+HER2-ultralow人群）的PFS和OS。
研究结果：
- ITT总体人群（HER2 low+HER2-ultralow人群）
T-DXd组中位PFS为13.2个月，较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，95% CI：0.53-0.75），并且有OS获益趋势（12个月OS率：87.0% vs 81.1% ；HR=0.81，95% CI：0.65-1.00）。
- HER2 low人群与DB-04研究获益基本一致
T-DXd组中位PFS为13.2个月，较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95% CI：0.51-0.74），并且表现出OS的获益趋势（12个月OS率：87.6% vs 81.7%；HR=0.83，95% CI：0.66-1.05）。
- HER2-ultralow人群也有获益，但获益风险比（HR）相对较低
T-DXd组PFS（中位PFS：13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78，95% CI：0.50-1.21）和OS（12个月OS率：84.0% vs 78.7%；HR=0.75，95% CI：0.43-1.29）较TPC组均有所改善。但是，与HER2 low人群相比，HER2-ultralow人群获益的风险比相对较低（HR：HER2 low 0.62 vs. HER2-ultralow 0.78）。该数据表明， 经由IHC判断的HER2-ultralow人群在接受DS8201药物时可能获益，但获益的程度可能需要进一步确认。
研究结论与思考：如何精准选择DS8201获益人群
DB-06研究验证了HER2 low和HER2-ultralow晚期乳腺癌患者均能从T-DXd治疗中获益，打破了乳腺癌中HER2状态非阳即阴的传统分类模式，将抗HER2治疗获益人群从传统的HER2+拓展至HER2 low人群，甚至是HER2-ultralow人群，为乳腺癌抗HER2治疗带来历史性突破。
但是，如何能精准判断HER2-ultralow，如何确定DS8201获益人群的边界，成为了新的挑战。
IHC具有一定的局限。一方面，阅片具有主观性；一方面，各实验室或病理科所有的染色试剂或条件具有一定差异。在既往的研究中（链接），我们看到与中心实验室对比，即使是HER2检测经验丰富的实验室，无论是对于样本HER2的染色和/或判读，均存在较大的不一致性，尤其是针对HER2 IHC评分1+（HER2 low 样本A）或者介于0-1+（HER2-ultralow 样本B）的标本的检测结果，在研究中一致性介于25.0%-47.2%之间。分析其原因主要是由样本染色中使用的技术程序的差异，以及判读方面的不一致所导致。
通过其他方法学检测的补充，例如基于mRNA的荧光定量PCR（RT-PCR）检测方式，或许是HER2等标志物分型的另一种解决方案。RT-PCR检测结果客观稳定，且技术成熟，可以连续性的评估HER2基因的表达水平，从而能更直接的寻找和拓展DS8201或其同类药物的获益边界。目前，国内已经有相关的试剂盒获批（补充链接），期待相关应用给患者带来更多获益。
参考文献：
- ASCO 2024. Abstract # LBA1000
- Parry, et al.ESMO Open,2023
