引言：
问复析®（复旦三阴分型）通过AR/CD8/FOXC1/DCLK1四种标志物检测，可将三阴性乳腺癌（TNBC）进一步分成四种亚型，指导后续精准诊疗策略（请点击查看原文）。本文系统整理了DCLK1标志物在乳腺癌中的研究和应用价值。
双肾上腺皮质激素样激酶 1（DCLK1）是一种微管相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，是钙调节独立激酶(CaMK)家族的成员。最初在神经系统中被发现，可以调控微管聚合并促进神经元迁移。除此之外，DCLK1作为肿瘤干细胞的潜在标记物，在许多肿瘤中过表达，包括结肠、胰腺癌、胃癌等。DCLK1在癌症干细胞和肿瘤侵袭性中发挥作用，并与多种癌症中的预后相关。
Liu等总共收集了1121例侵袭性乳腺癌DCLK1表达数据，研究分析显示：DCLK1的表达在不同分子亚型中表现出差异性，在Luminal A型中表达最高。DCLK1在Luminal A型中表达率为47.2%，Luminal B为34.4%，HER-2阳性为22.3%，TNBC为17.0%(基底样型（BLBC）为23.5%，未分类为11.8%)。
一、DCLK1在乳腺癌发生发展中的作用机制
远处复发和转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。有研究发现，DCLK1主要通过调控Wnt/β-Catenin信号通路和ERK-MAPK信号通路促进乳腺癌的进展和转移。
Wang等研究发现，乳腺癌（BCa）组织中DCLK1表达明显增高，与BCa患者的病理分期及预后不良密切相关。此外，在Wnt/β-Catenin通路抑制剂（Wnt/β-catenin-IN-1）存在的情况下，细胞增殖降低。DCLK1可能通过抑制Wnt/β-Catenin通路来预防BCa的恶性进展。
Liu等研究发现，随着DCLK1表达的增加，ERK-MAPK通路诱导，促进了BCa恶性肿瘤的进展和转移。此外，还观察到DCLK1表达过高的癌细胞上皮标记X ZO-1降低，间质标记（包括ZEB1和波形蛋白）增加。同时利用CRISPR/Cas9技术，分别在DCLK1过表达和DCLK1表达较低的BC细胞系中敲除DCLK1和DCLK1过表达的相关研究表明，DCLK1会促进癌症的侵袭和转移，而下调DCLK1则会降低侵袭和迁移能力。
Chandrakesan等研究发现，通过沉默DCLK1，可以防止自我更新、EMT和转移。
一、DCLK1与乳腺癌预后
Liu等通过随访987例浸润性乳腺癌患者，中位随访时间65.6个月。研究发现DCLK1表达与较好的OS(log-rank=5.753，p=0.016)和DFS(log-rank=12.104，p=0.001)显著相关。将病例分成Luminal型和非Luminal 型时，DCLK1表达在Luminal型Bca中与较好的DFS显著相关(log-rank=5.883，p=0.015)，而在非Luminal型Bca中则不相关(log-rank=0.389，p=0.533)。
进一步分析发现，DCLK1与浸润性乳腺癌伴神经内分泌分化（IBC-NED）预后强相关。DCLK1的表达与IBC-NED更好的DFS(log-rank=12.187，p<0.001)和OS(log-rank =7.222，p=0.007)相关。
图片引自 参考文献1
二、DCLK1与问复析®（复旦三阴分型）
对于TNBC患者，通过问复析®检测，如果AR/CD8/FOXC1阴性，DCLK1阳性可判定为间质型（MES型）。MES亚型约占总TNBC患者的19%，分子特征为富集肿瘤干细胞JAK/STAT3相关通路基因激活（维持乳腺癌干细胞方面起着关键作用）。
MES患者预后
所有亚型中预后最差， 5年RFS仅79%
MES患者治疗
FUTURE试验（NCT03805399）入组了9例MES-PI3K/AKT mut型患者，经依维莫司联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，ORR为33.3%，mPFS为3.0个月，mOS为4.5个月。
FUTURE-SUPER试验（NCT04395989）入组了1例MES-PI3K/AKT mut型患者和58例BLIS/MES-PI3K/AKT wt型患者。MES-PI3K/AKT mut型患者由于样本量过小而无法评估疗效；BLIS/MES-PI3K/AKT wt型患者，贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗组（n=22）的mPFS显著长于白蛋白结合型紫杉醇治疗组(n=30) (9.1 vs. 3.9个月，HR=0.35，95% CI: 0.19 – 0.63)。
新型STAT3抑制剂以及抗肿瘤干细胞疗法的也有望作为晚期TNBC MES型患者潜在治疗选择。
总结
对于TNBC患者，DCLK1作为 “复旦分型”MES亚型标志物，在指导后续治疗中发挥作用。DCLK1的表达可将IBC-NED分为不同的预后组，DCLK1的表达可以帮助这种特殊类型的IBC的预后和管理。DCLK1作为肿瘤干细胞标志物,在通过促进乳腺癌的进展和转移发挥作用，同时还存在很多未知,但是DCLK1为乳腺癌的靶向特异性治疗提供了一个新的发展前景。
参考文献
1.Liu YH et al. Oncotarget. 2016 Jan 12;7(2):1464-76.
2.Wang YL et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Nov;23(21):9489-9498.
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4.Fan L et al. Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):184-197.
5. Zhao S et al. Oncologist. 2020 Oct;25(10):e1481-e1491.
