PI3K/AKT/mTOR (PAM)信号通路激活与乳腺癌的发生、进展和转移密切相关。PAM信号通路基因变异，主要包括PIK3CA激活突变、AKT1激活突变、PTEN失活变异等，且上述基因变异可引起PAM通路异常激活。
研究表明，在原发性三阴性乳腺癌（TNBC）中PAM信号通路基因变异率约为25%，在 mTNBC 中可能更为常见。同时，多项临床研究正在探索PAM信号通路抑制剂治疗TNBC的有效性，可为缺乏靶点的TNBC治疗提供新思路。
PAM信号通路抑制剂治疗TNBC临床研究
01 PI3K抑制剂
药品名称：Alpelisib
临床研究进展：Alpelisib联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌，I/II期临床试验（NCT02379247）结果显示，PIK3CA突变亚组较未突变亚组显示出更高的CBR（100% vs 68%）和更长的PFS（11.9个月vs 7.5个月）。同时，TNBC亚组患者ORR达58%。初步表明该方案具有良好的耐受性并显示出令人鼓舞的疗效，值得进一步探索。
III期EPIK-B3研究(NCT04251533)目前正在进行中，旨在评估Alpelisib联合白蛋白结合型紫杉醇在PIK3CA突变或PTEN缺失的转移性TNBC患者中的治疗疗效和安全性。
02 AKT抑制剂
药品名称：Ipatasertib
临床研究进展：Ipatasertib联合紫杉醇治疗晚期TNBC，Ⅱ期LOTUS研究（NCT02162719) 结果显示，与安慰剂相比，Ipatasertib联合紫杉醇组患者的中位PFS改善（分别为6.2和4.9个月)，为支持AKT靶向治疗三阴性乳腺癌提供了依据。
III期IPATunity130研究(NCT03337724) 旨在验证LOTUS研究，截止2021年10月30日，最终分析显示，Ipatasertib联合紫杉醇组和安慰剂组，两组患者的OS无显著差异。
药品名称：Capivasertib
临床研究进展：Capivasertib联合紫杉醇治疗晚期mTNBC，Ⅱ期PAKT研究（NCT02423603）结果显示，Capivasertib联合紫杉醇治疗mTNBC研究结果显示，与安慰剂组相比，Capivasertib联合紫杉醇治疗组显著延长了PFS（5.9个月 vs.4.2个月），和OS（19.1个月 vs.12.6个月）。
Ⅲ期CAPItello-290研究（NCT03997123）结果显示，在总研究人群或携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突变的患者亚组中，均未能达到其在转移性TNBC患者中的主要疗效终点OS（数据截止时间为2024年3月18日）。
03mTOR抑制剂
药品名称：依维莫司
临床研究进展：2019年邵志敏教授团队首次提出“复旦分型”，将TNBC分为腔面雄激素受体型（LAR型）、免疫调节型（IM型）、基底样免疫抑制性（BLIS型）和间质型（MES型）四种亚型。
FUSCC TNBC队列（465例）中PIK3CA、PTEN和AKT1突变频率分别约为18%、6%和3%。各亚型PIK3CA突变频率（LAR 型约50%、MES型约22%、IM型约 11% 、BLIS 型约3%)。
截取自文献6
FUTURE研究（NCT03805399）入组了9例伴有PAM信号通路突变的MES型TNBC晚期多线无药可用患者，经依维莫司联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，ORR为33.3%，可明显提高这部分患者的治疗疗效。
截取自文献7
FUTURE-SUPER研究（NCT04395989）入组了18例伴有PAM信号通路突变的LAR型TNBC晚期患者，一线接受依维莫司联合白蛋白结合型紫杉醇治疗组vs对照组中位PFS(13.9 vs. 6.1个月) 。
截取自文献8
总结
PAM信号通路抑制剂在TNBC中的治疗探索有喜有悲，这可能是由于TNBC的异质性所导致。解锁PAM抑制剂在TNBC中的应用仍然是继续探索挑战性的方向之一。目前来看，类似于复旦三阴分型的方式，将TNBC先进行分类，然后在各个亚型中探索PAM信号通路抑制剂等药物的治疗效果，在临床研究中已经初步证明具有良好的应用价值，是未来非常重要的研究方向。
参考文献
1、Clinical and Biomarker Results from Phase I/II Study of PI3K Inhibitor Alpelisib plus Nab-paclitaxel in HER2-Negative Metastatic Breast Cancer
2、Alpelisib Monotherapy for PI3K-Altered, Pretreated Advanced Breast Cancer: A Phase II Study
3、PI3K Inhibitors in Advanced Breast Cancer: The Past, The Present, New Challenges and Future Perspectives
4、Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in triple‑negative breast cancer: a review
5、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识(2022)
6、Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies
7、Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer:The FUTURE phase ll umbrella clinical trial
8、Optimising first-line subtyping-based therapy in triplenegative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial
9、Ipatasertib plus Paclitaxel for Patients withPIK3CA/AKT1/PTEN-Altered Locally AdvancedUnresectable or Metastatic Triple-Negative BreastCancer in the IPATunity130 Phase III Trial
